Prelomové obdobie 1918 – 1919 Začiatkom novembra 1918 (po vzniku Česko-Slovenska) sa stal jedným zo štyroch slovenských zástupcov v miestnej Maďarskej národnej rade v Nitre. 17. novembra 1918 začal Kresťansko sociálny spolok (Keresztény szociális egysület), ktorého bol tajomníkom, vydávať slovensko-maďarský týždenník Nitra-Nyitra. Tiso časopis redigoval a pravidelne doň prispieval článkami. Na konci roka 1918 publikoval anonymne v slovenčine aj maďarčine článok Účtujme, v ktorom pragmaticky konštatoval, že staré štátne útvary a spoločenské poriadky už ďalej nemôžu existovať. 8. decembra 1918 sa zúčastnil na rokovaní Maďarskej národnej rady, ktorá sa vzhľadom na rozvrat hospodárskych pomerov a verejného poriadku rozhodla požiadať veliteľa česko-slovenského vojska o urýchlený príchod do mesta. Na ďalší deň bol jedným z členov delegácie, ktorá viedla vyjednávania v blízkych Rišňovciach. Veliteľ česko-slovenského vojska vymenoval Slovenskú národnú radu, v ktorej bol Tiso zapisovateľom. 19. decembra sa zúčastnil zakladajúceho zhromaždenia Slovenskej ľudovej strany v Žiline, kde ho zvolili za člena výboru strany. Neskôr v Nitre založil miestnu pobočku strany a jej mládežnícku športovú organizáciu Orol. Po príchode nového župana (január 1919) menovaného česko-slovenskou vládou sa stal členom správneho výboru župy. V prelomovom období sa ako kňaz dovolával dodržiavania kresťanských zásad a vyzýval za zachovanie poriadku a disciplíny. Politikom 1918 – 1938 Tiso sa stal neskôr jednou z vedúcich osobností Slovenskej ľudovej strany, ktorá sa od roku 1925 nazývala Hlinkova slovenská ľudová strana (HSĽS). Andrej Hlinka ju založil ako katolícku stranu v roku 1913 v čase Rakúsko-Uhorska. Strana bojovala za autonómiu Slovenska v Česko-Slovensku a po roku 1923 sa stala najväčšou čisto slovenskou stranou na Slovensku. Bola to jedna z dvoch slovenských strán na Slovensku; ostatné strany buď reprezentovali národnostné menšiny alebo pôsobili (aspoň nominálne) v celom Česko-Slovensku. V apríli 1920 navrhli Tisa na kandidátsku listinu poslancov v trnavskom volebnom okrese. V prvom skrutíniu nedosiahla strana dostatok voličských hlasov na obsadenie troch poslaneckých miest, v druhom sa Tiso vzdal kandidatúry v prospech iného kandidáta. V novembri 1920 vznikol Politický klub katolíckeho duchovenstva Slovenskej ľudovej strany, ktorého sa stal podpredsedom. V roku 1921 založil nový týždenník Ľudová politika, ktorého vydávanie v roku 1923 zastavil a stal sa hlavným prispievateľom oficiálneho tlačového orgánu strany Slovák. Vo februári 1921 ako biskupský tajomník v Nitre organizoval slávnostnú vysviacku prvých troch slovenských biskupov menovaných v ČSR. Nový nitriansky biskup Karol Kmeťko si Tisa vybral za svojho osobného sekretára a potvrdil ho vo funkcii prokurátora pri diecezálnom cirkevnom súde, funkcii člena disciplinárnej komisie pre učiteľov a riaditeľov škôl a menoval ho za člena komisie pre menovanie farárov. Pri svojej prvej návšteve v Ríme v októbri 1921 Kmeťko predložil pápežovi návrh na menovanie Tisa monsignorom. Titul stratil podľa cirkevného práva už o pár mesiacov so smrťou pápeža, ktorý ho menoval a o jeho potvrdenie nepožiadal. 12. júna 1921 mal na manifestácii spolku Orol v Bánovciach použiť protičeské výroky, začo bol v roku 1923 odsúdený na 2 mesiace väzenia a 400 korún pokuty (z trestu si nakoniec odpykal iba 14 dní).(Podľa Milana Ďuricu išlo o poukazovanie „na krivdy a neprávosti pražského centralizmu voči slovenskému národu“). V tom čase bol už vytipovaný za Hlinkovho nástupcu a tlač ľudovej strany dostala pokyn, aby jeho odsúdenie výrazne spropagovala. Podľa výpovede biskupa Karola Kmeťka bolo nadmerné Tisovo politické exponovanie a odsúdenie za poburovanie dôvodom, prečo bol po obojstrannej dohode preložený z biskupského úradu na svoje pôvodné pôsobisko na faru v Bánovciach. O dva mesiace ho povýšil na oblastného dekana celého bánovského dištriktu a menoval ho za hlavného škôldozorcu pre celú nitriansku oblasť. 15. novembra 1925 sa stal poslancom Národného zhromaždenia, ktorým bol až do roku 1939. Zakrátko bol zvolený za predsedu poslaneckého klubu HSĽS. Vo volebnej kampani prednášal často na tému kresťanský socializmus, ku ktorej sa vracal aj neskorších rokoch. Predmetom Tisových parlamentných vystúpení boli otázky štátoprávneho postavenia Slovenska a problém uznania Slovákov za samobytný (suverénny) národ. Napriek ostrej kritike a rétorike, ktorú používal, však ostal až do začiatku roku 1939 pevným zástancom ČSR. Profiloval sa ako konzervatívny politik, ktorému bol radikalizmus cudzí a neangažoval sa ani v militantnej fašizoidnej Rodobrane [30]. Autoritárske ambície však prejavoval vyhlasovaním HSĽS za jedinú právoplatnú zástupkyňu slovenského národa napriek tomu, že jej najväčší úspech v demokratických voľbách predstavoval približne polovicu hlasov Slovákov (34,3% všetkých voličov na území Slovenska, vrátane národnostných menšín a Čechov). Tvrdil, že strany, ktoré neuznávajú samobytnosť slovenského národa, nemajú právo hovoriť v jeho mene. Keďže Andrej Hlinka ešte v roku 1923 nekompromisne deklaroval, že bez splnenia požiadavky na autonómiu HSĽS nevstúpi do vlády, hľadala sa po voľbách iná výrazná osobnosť, s ktorou by bolo možné nájsť východisko z rokovaní o zostavení vládnej koalície [31]. Účasť HSĽS vo vláde bola aj v záujme Vatikánu, ktorý v danom čase rokoval s Česko-Slovenskom o zmluve, ktorá mala rozhodnúť o rozhraničení diecéz, z ktorých časť sa stále nachádzala v Maďarsku. Ďalej išlo o uzavretie problému cirkevných majetkov, ktoré mali podliehať pozemkovej reforme a o problém miezd duchovenstva, ktoré boli vyplácané zo štátneho rozpočtu. Vatikán sa preto nazdával, že rokovania budú prebiehať sľubnejšie, ak bude vo vládnej koalícii popri českých lidákoch (Čs. strany ľudovej) a kresťanských socialistoch prítomná aj HSĽS. Hlinka bol pozvaný na eucharistický kongres v Spojených štátoch, pričom stranu malo viesť 5-členné direktórium [31]. Tisa poveril zastupovaním v predsedníckej funkcii. Počas Hlinkovej neprítomnosti pristúpili k rokovaniam o vstupe do vlády. Tiso v tom videl prostriedok na dosiahnutie autonómie "zhora’’. Hlinka po návrate kapituloval pod tlakom funkcionárov, ktorí už dohodli účasť a to bez riešenia najaktuálnejších požiadaviek. Tisov postup však schválil a sám pokračoval v rokovaniach. Podľa Ivana Kamenca prejavil Tiso v zložitých rokovaniach „húževnatosť a diplomatickú zdatnosť“. V januári 1927 HSĽS konečne vstúpila do vlády. Tiso sa stal ministrom zdravotníctva a telovýchovy. Ako najúspešnejšie sa uvádzajú jeho aktivity pri výstavbe slovenských kúpeľných stredísk ako napr. Vysoké Tatry a kúpele Sliač. Po vstupe do vlády musela HSĽS zmierniť rétoriku a intenzitu presadzovania autonomistických požiadaviek. Tiso sa ukázal ako zdatný rečník na verejných zhromaždeniach dokazoval správnosť rozhodnutia a obhajoval nové postoje.[32] Už v čase v prípravy vstupu do vlády vysvetľoval, že neústupné presadzovanie požiadaviek by mohlo ohroziť občiansky blok, ktorý bol HSĽS bližší ako prípadný blok socialisticko-komunistický a zároveň hlasovaním za rozpočet zabránila vynútenému vstupu socialistov do vlády.[33] Aj ako vrcholový politik odmietol pridelený ministerský byt v Prahe a miesto toho sa ubytoval v miestom kláštore. Počas pôsobenia vo vláde sa zoznámil s Edvardom Benešom a ďalšími koaličnými partnermi, čo zanechalo dlhodobý vplyv na jeho rozhodnutia aj keď už vo vláde nepôsobil.[34] 8. októbra 1929 (po Tukovej afére) ministri za HSĽS vystúpili z vlády a Tiso sa začal opäť hlbšie venovať vnútrostraníckej práci. V roku 1930 sa stal oficiálnym podpredsedom strany. V rovnakom roku HSĽS predložila svoj ďalší, vcelku mierny[35] autonomistický program, ktorý Tiso začal propagovať v českej verejnosti. Jeho prednáška pražským vysokoškolským študentom bola publikovaná aj ako brožúra s názvom Ideológia slovenskej ľudovej strany. Popri inom v nej prezentoval program teritoriálnej (nie národnej) autonómie. V jej závere vyjadril nádej, že keď sa český národ vymaní z predstáv o nebezpeční autonomistického hnutia Slovákov, „postaví sa verne svojej historickej minulosti na stranu práva a slobody slovenského národa uznaním jeho autonómie v rámci čsl. republiky“.[36] Po Hlinkovej smrti roku 1938 sa stal Tiso de facto vodcom strany (oficiálne bol zástupcom predsedu strany od roku 1930 do 1. októbra 1939, oficiálnym vodcom strany sa stal po tomto dátume).